APSB：南京医科大学李磊/张志远/张永杰团队发现小胶质细胞里的“糖原炸弹”

该研究首次系统揭示了AD中小胶质细胞异常糖原分解的致病机制，并提出了以PYGL为靶点的免疫代谢治疗新策略。

阿尔茨海默病（AD）的病理进程中，小胶质细胞代谢紊乱已被证实是驱动神经退行性变的关键环节。既往研究多聚焦于葡萄糖和脂质代谢的异常改变，然而糖原代谢在AD小胶质细胞功能障碍中的作用和机制尚不明确。

2026年7月10日，南京医科大学李磊/张志远团队、张永杰团队共同在药学顶刊Acta Pharmaceutica Sinica B在线发表题为“PYGL-driven glycogenolysis impairs microglial autophagic flux via SNAP29 O-GlcNAcylation in Alzheimer’s disease”的研究论文。该研究首次系统揭示了AD中小胶质细胞异常糖原分解的致病机制，并提出了以PYGL为靶点的免疫代谢治疗新策略。

该研究发现，AD患者及模型小鼠脑内小胶质细胞中存在糖原异常累积，其中糖原分解酶PYGL随疾病进展显著上调。机制上，PYGL驱动的糖原分解主要通过己糖胺生物合成通路升高UDP-GlcNAc水平，进而增强自噬关键蛋白SNAP29的O-GlcNAc糖基化修饰，该修饰破坏了SNAP29与STX17、VAMP8的相互作用，导致SNARE复合体组装受阻和自噬体-溶酶体融合障碍，进一步造成小胶质细胞自噬流中断和Aβ清除能力下降。特异性敲低小胶质细胞PYGL则可逆转上述过程，并改善AD小鼠认知缺陷。综上所述，该研究发现小胶质细胞中异常PYGL介导的糖原分解特征，并揭示了其在调控O-GlcNAc以及增强自噬通量中的关键机制作用。因此，靶向PYGL介导的糖原分解可能通过增强小胶质细胞的自噬功能成为AD治疗的一种免疫代谢调控策略。

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，其特征是Aβ斑块沉积、tau蛋白缠结和神经元丢失。先前研究发现葡萄糖利用异常和脂质代谢改变，已被认为是AD的早期标志。小胶质细胞作为中枢神经系统的驻留免疫细胞，其功能紊乱已被证实是AD的关键致病驱动因素。小胶质细胞的可塑性受到代谢灵活性的严密调控，已知AD风险基因TREM2和APOE可通过调节葡萄糖、脂质等代谢通路影响小胶质细胞功能。然而，AD进展中小胶质细胞的其它代谢谱特征及其如何驱动病理进程仍不清楚。

糖原是葡萄糖的重要储存分子，糖原代谢包括合成与分解，分别由糖原合酶和糖原磷酸化酶调控。糖原衍生物不仅是能量来源，更是免疫信号调节因子。例如，在巨噬细胞激活中，糖原分解为磷酸戊糖途径提供燃料，产生NADPH和谷胱甘肽用于氧化还原调控。尽管糖原代谢在外周免疫细胞中研究充分，其在中枢神经系统免疫中的作用仍未阐明。

图1.全文总结图（摘自Acta Pharmaceutica Sinica B ）

该研究通过多组学技术和体内外功能验证，将糖原分解关键酶PYGL确定为AD小胶质细胞自噬障碍的关键驱动因子。从机制上讲，PYGL发挥了双重作用：首先，它驱动糖原分解将碳源优先导向己糖胺生物合成途径（HBP），导致UDP-GlcNAc水平显著升高。进一步，升高的UDP-GlcNAc增强SNAP29蛋白的O-GlcNAc糖基化修饰，这种修饰破坏了SNAP29与STX17、VAMP8形成的SNARE复合物组装，从而损害自噬体-溶酶体融合，阻断自噬流。

这种自噬障碍最终削弱了小胶质细胞清除Aβ的能力，并加剧了神经炎症反应。在AD小鼠模型中，特异性敲低小胶质细胞中的PYGL，显著恢复了自噬体-溶酶体融合，减少了Aβ斑块负荷，并改善了认知功能。值得注意的是，突变SNAP29的O-GlcNAc糖基化位点，可逆转PYGL过表达所诱导的自噬抑制。总的来说，该研究揭示了PYGL通过HBP/O-GlcNAc/SNAP29轴调控小胶质细胞自噬的机制，将异常糖原分解与AD病理进程直接联系起来，确立了PYGL作为AD免疫代谢治疗策略的潜在靶点。

南京医科大学基础医学院丁毅博士（现任西安交通大学助理教授）为第一作者，李师瑶硕士和硕士研究生张文凤为共同第一作者。南京医科大学基础医学院李磊师资博士后为通讯作者，张志远教授和张永杰教授为共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金面上和青年项目、科技部2030“脑科学与类脑研究”重大项目、国家支持博士后人员研究计划和江苏省研究生科研与实践创新计划项目等资助。

参考消息：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2026.04.017