Science子刊：皮肤纤维化的“缺氧引擎”：陆军军医大学张曦等发现HIF-1α通过IL-13正反馈维持cGVHD免疫

该研究在cGVHD皮肤中发现了一种由缺氧驱动、经缺氧诱导因子-1α–磷脂酰肌醇-3-激酶δ–白细胞介素-13（HIF-1α–PI3Kδ–IL-13）信号轴介导的炎症和纤维化程序。

慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是异基因造血干细胞移植的主要并发症，其中皮肤纤维化是一种导致患者衰弱且对治疗抵抗的表现。
2026年7月1日，陆军军医大学张曦和美国埃默里大学Edmund K. Waller共同通讯在Science Translational Medicine在线发表题为“Hypoxia-driven T cell–macrophage–stromal cross-talk sustains fibrosis in preclinical models of cutaneous chronic graft-versus-host disease”的研究论文。该研究在cGVHD皮肤中发现了一种由缺氧驱动、经缺氧诱导因子-1α–磷脂酰肌醇-3-激酶δ–白细胞介素-13（HIF-1α–PI3Kδ–IL-13）信号轴介导的炎症和纤维化程序。空间转录组学、单细胞RNA测序及多重免疫荧光结果显示，在缺氧区域，表皮细胞中的HIF-1α发生稳定化。

HIF-1α的稳定化伴随着由PI3Kδ激活的T细胞产生的IL-13以及巨噬细胞-表皮间的相互作用，共同促进了纤维化及三级淋巴结构（TLS）样聚集体的形成。在人表皮细胞系及诱导多能干细胞来源的皮肤类器官中，在常氧条件下，IL-13可直接诱导角质形成细胞中HIF-1α的表达。在缺氧条件下，HIF-1α的表达进一步增强，从而驱动促纤维化信号传导。对HIF-1α、PI3Kδ或IL-13进行药物抑制可减轻小鼠cGVHD模型中的组织缺氧，破坏TLS样聚集体，并改善疾病状况。这些发现揭示了cGVHD中连接缺氧、2型炎症及免疫-基质功能障碍的可靶向调控环路，并为治疗纤维性cGVHD及相关免疫介导的纤维化疾病提供了转化研究框架。

皮肤慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后发病的主要原因之一，然而，目前治疗方案仍不理想。其发病机制反映了供体来源的免疫细胞与宿主组织之间的复杂交互作用，导致慢性炎症、免疫失调及纤维化。关键参与因素包括T细胞、B细胞、自身抗体、巨噬细胞以及多种细胞因子网络。常驻皮肤细胞，包括角质形成细胞和成纤维细胞，在炎症信号和细胞间通讯异常激活后，参与了细胞外基质（ECM）的紊乱且过度产生以及组织重塑。然而，驱动cGVHD病理过程的细胞交互作用仍不明确。低氧是系统性硬化症、缺血、癌症及感染中组织损伤和免疫功能的重要调节因素。在系统性硬化症中，由血管功能障碍引起的慢性低氧通过低氧诱导因子-1（HIF-1）依赖性途径促进成纤维细胞活化和纤维化，并在T辅助2细胞（TH2细胞）极化的微环境中伴随白细胞介素-13（IL-13）水平升高。在低氧状态下，作为协调细胞对低氧反应的转录因子HIF-1α被诱导，驱动糖酵解重编程，并影响T细胞活化和谱系定向。尽管低氧作为免疫调节因子的作用日益受到认识，但其在cGVHD皮肤中的作用尚未被探索。在持续低氧应激下，表皮细胞发生适应性和适应不良性改变，可能加剧cGVHD的纤维化和炎症病理过程。

图1.缺氧增强巨噬细胞在cGVHD中的致病活性（摘自Science Translational Medicine）

诸如白细胞介素-17（IL-17）和IL-13等细胞因子将免疫激活与低氧驱动的组织重塑联系起来。主要由TH17细胞产生的IL-17可放大炎症反应，并稳定基质细胞中的HIF-1α，通过代谢重编程和血管生成失调维持低氧状态。由TH2细胞和替代活化巨噬细胞分泌的IL-13，通过刺激胶原沉积和成纤维细胞活化直接促进纤维化，并与低氧协同作用增强HIF-1α信号传导。非造血细胞中的非经典IL-13受体信号传导涉及磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）通路，驱动Tenascin-C等IL-13响应基因的表达，从而维持纤维化并强化低氧生态位。尽管IL-17和IL-13已被证实在实验性cGVHD的发病机制中发挥作用，但这些细胞因子如何在皮肤微环境中协调低氧介导的基质功能障碍仍不清楚。在本研究中，作者采用系统生物学方法，整合空间转录组学、单细胞RNA测序（scRNA-seq）和多重免疫荧光技术，以解析人类样本和小鼠模型中皮肤cGVHD的潜在机制。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adx7264