J Hepatol：肝硬化抗菌免疫的“代谢指挥官”：中南大学孙仑泉等发现鹅肌肽通过CCL5

该研究对来自对照小鼠和肝硬化小鼠（伴或不伴细菌感染）的肝脏进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq）。

肝硬化患者对细菌感染的易感性增加，但导致这种易感性的特异性免疫缺陷尚未完全阐明。

2026年6月30日，中南大学孙仑泉，范学工，黄燕和Ruochan Chen共同通讯在Journal of Hepatology 在线发表题为“Anserine restores antibacterial immunity in cirrhosis via a protective CCL5-mediated hepatocyte-CD44⁺pDC crosstalk”的研究论文。该研究对来自对照小鼠和肝硬化小鼠（伴或不伴细菌感染）的肝脏进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq）。通过流式细胞术、靶向代谢组学及功能性实验（包括体外共培养、体内过继转移、抗体阻断及转基因小鼠模型）验证了推断的细胞交互作用。利用基因表达综合数据库（GEO）中的人类批量及单细胞转录组数据集，并结合全国多中心前瞻性临床队列（CATCH-LIFE）的验证，确定了临床相关性及机制的保守性。结果显示scRNA-seq和功能性实验揭示，肝硬化中一个显著耗竭的CD44+ 浆细胞样树突状细胞（pDCs）亚群是导致抗菌免疫受损的原因。

在机制上，CD44⁺ pDCs并不直接杀灭细菌，而是通过TLR7/9识别病原体，分泌I型干扰素-α（IFN-α），继而刺激巨噬细胞趋化、活性氧（ROS）产生及细菌吞噬作用。CD44⁺ pDCs的肝脏募集由CCL5-CCR5轴调控，该轴由一组特定的CCL5相关肝细胞（小鼠中标志物为Mup11）协调。靶向代谢组学分析发现，鹅肌肽（一种在肝硬化中耗竭的组氨酸代谢物）可内源性上调肝细胞CCL5的表达。补充鹅肌肽成功恢复了肝细胞-pDC保护轴，显著降低了肝硬化小鼠的细菌负荷和死亡率。最后，多组学人类数据及CATCH-LIFE队列表明，CCL5、鹅肌肽及CD44⁺ pDCs的水平与肝硬化患者的感染发生率及临床结局显著相关。综上，作者发现了一个在肝硬化中严重受损的新型鹅肌肽-CCL5-pDC-巨噬细胞代谢-免疫轴。恢复这一网络为肝硬化相关感染提供了有前景的预测及治疗策略。

肝硬化对全球健康造成了沉重负担，其发病率上升的原因包括代谢功能障碍、酒精滥用、病毒性肝炎等多种因素。至关重要的是，细菌感染是导致这一脆弱群体出现急性失代偿和高死亡率的主要诱因。约30%~45%的肝硬化住院患者合并感染，在重症监护环境中，病死率高达65%~90%。因此，恢复内在的抗菌免疫功能是一项亟待满足的临床需求。

尽管抗生素治疗仍是肝硬化合并感染的标准疗法，但其长期疗效正日益受到影响。多重耐药（MDR）病原体的惊人增长、累积的药物副作用以及重复疗程疗效的降低，均构成了重大的临床挑战。此外，目前新型抗菌药物的研发管线仍不足以完全解决这一问题。这些局限性凸显了转向宿主导向治疗而非单纯依赖直接清除病原体的必要性。

图1.全文总结图（摘自Journal of Hepatology ）

肝脏通常作为前沿免疫器官发挥作用，通过免疫细胞与非免疫细胞之间的复杂交互作用来协调病原体防御。然而，肝硬化导致的结构和代谢紊乱破坏了这些细胞间网络，引发肝硬化相关免疫功能障碍（CAID）。尽管先前的批量转录组学研究揭示了组织水平的炎症变化，但这些研究缺乏解析驱动该免疫缺陷的特异性细胞异质性和失调的细胞间通讯所需的分辨率。高通量单细胞技术的进步现提供了前所未有的机会，能够以高分辨率绘制这些异常的细胞交互作用，并可能发现可行的治疗靶点。

为弥补这一空白，作者采用了一种整合多组学方法，结合单细胞RNA测序（scRNA-seq）和靶向代谢组学，以研究肝硬化肝脏中受到影响的免疫景观。利用肺炎克雷伯菌（K.P.）攻击的已建立的肝硬化小鼠模型，并在大规模多中心前瞻性队列中进行验证，作者的研究揭示，肌肽通过促进保守的CCL5相关肝细胞（以小鼠中的Mup11为标志）-CD44⁺浆细胞样树突状细胞（pDCs）交互作用来恢复抗菌防御，该交互作用驱动Toll样受体7/9（TLR7/9）介导的巨噬细胞募集和病原体清除，从而增强肝硬化中的抗菌效能。总体而言，作者的研究结果描绘了一种此前未被认识的代谢-免疫机制，并提示靶向肌肽-CCL5-pDC轴可能为恢复肝硬化患者的抗菌免疫提供一种有前景的宿主导向策略。

参考消息：https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(26)02680-2