Adv Sci：肿瘤的“铜排水系统”：中山大学陈媛媛等揭示PRMT5

本研究通过全基因组CRISPR激活筛选，证实VPS34介导的铜离子稳态调控是关键的抗铜死亡机制。

靶向铜死亡开展肿瘤治疗目前存在一大阻碍：人们尚未完整阐明肿瘤细胞用于逃避铜死亡的内源性防御网络，尤其是放疗等治疗应激条件下的相关调控通路。

2026年7月8日，中山大学陈媛媛、李轩、陈明、李绮雯共同通讯在Advanced Science在线发表题为“PRMT5-Dependent Stabilization of VPS34 Orchestrates Copper Trafficking to Shield Cancer Cells from Cuproptosis and Radiotherapy”的研究论文。本研究通过全基因组CRISPR激活筛选，证实VPS34介导的铜离子稳态调控是关键的抗铜死亡机制。PRMT5可直接对VPS34第174位精氨酸（Arg174）发生甲基化修饰，并招募去泛素化酶USP10，抑制VPS34发生K48位连接的多聚泛素化修饰与蛋白酶体降解。

VPS34蛋白稳定性提升后，可通过自噬降解铜离子输入蛋白SLC31A1、促进铜离子输出蛋白ATP7A向细胞膜转运，降低细胞内铜蓄积水平，进而增强肿瘤细胞的抗铜死亡能力。功能实验与临床关联分析证实，辐射应激可强烈激活PRMT5-VPS34信号轴，该通路是肿瘤产生适应性放疗抵抗的必要条件。体内、体外实验均表明，抑制PRMT5或VPS34表达可释放细胞内铜的潜在细胞毒性，抑制肿瘤生长并提升肿瘤放疗敏感性。综上，本研究证实PRMT5-VPS34信号轴可作为治疗靶点，用于提高难治性肿瘤的放疗敏感度。

铜是人体必需微量营养素，可作为多种关键酶的催化辅因子，调控各类基础生命活动。但细胞内铜离子浓度必须严格维持在正常区间，游离铜过量会诱发氧化应激、蛋白毒性聚集，进而产生细胞毒性。近期研究定义了一种全新的程序性细胞死亡——铜死亡，其发生机制为铜直接结合TCA的脂酰化蛋白组分，进而诱导细胞死亡。诱导铜死亡是极具前景的肿瘤治疗策略，还有望克服肿瘤治疗抵抗；但肿瘤细胞具备极强的适应性可塑性，可应对金属离子稳态失衡带来的损伤。目前学界对铜死亡的诱导诱因已有一定认知，但肿瘤细胞感知铜毒性压力、规避铜死亡的内源性稳态调控机制仍尚不明确。此外，铜稳态紊乱是否参与肿瘤对放疗等常规治疗的适应性抵抗，相关研究仍十分匮乏。

细胞铜稳态主要依靠铜摄取与外排的动态平衡维持：高亲和力转运蛋白SLC31A1（CTR1）介导铜内流，ATP7A等铜转运ATP酶负责铜外排。上述转运蛋白的降解周转与细胞膜定位均受内体-溶酶体转运系统精密调控。为系统性筛选介导铜毒性抵抗的关键宿主因子，并阐明铜稳态与肿瘤治疗适应性抵抗之间的关联，本研究开展全基因组CRISPR激活筛选（CRISPRa）。该无偏筛选实验发现，III类磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）唯一亚型VPS34（PIK3C3）是铜应激环境下细胞存活不可或缺的核心候选分子。VPS34是自噬与内体转运通路的核心调控蛋白，主导膜蛋白分选过程；但VPS34能否、以及如何调控铜转运蛋白转运以抵御铜死亡，尚无相关报道。

PRMT5-VPS34 信号轴介导放疗抵抗（图源自Advanced Science ）

蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）是主要的II型甲基转移酶，通过对多种底物进行翻译后修饰（PTM）调控基因组稳定性与细胞存活。高侵袭性恶性肿瘤中普遍存在PRMT5高表达，且该分子高表达与不良预后、放疗抵抗相关，提示PRMT5在肿瘤治疗适应性调控中发挥核心作用。本研究证实PRMT5是调控细胞铜应激敏感性的关键上游分子，可靶向调控VPS34。实验证实PRMT5对VPS34第174位精氨酸发生对称二甲基化修饰（R174me2s），该修饰可招募去泛素化酶USP10；二者结合能够阻断VPS34发生K48位连接多聚泛素化修饰及后续蛋白酶体降解，维持细胞内足量VPS34以高效排出铜离子。由此，PRMT5-VPS34信号轴可介导肿瘤细胞对铜诱导细胞死亡产生适应性抵抗，更为关键的是，该通路同时介导放疗抵抗。以上结果提示，靶向该通路可借助铜离子的细胞毒性提升肿瘤治疗敏感性，是极具潜力的肿瘤干预策略。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.76350